Das Projekt ORAKEL zielt darauf ab, mittels Künstlicher Intelligenz (KI) Frühwarnzeichen für depressive Rückfälle präzise zu erkennen und damit rechtzeitige Interventionen zu ermöglichen. Durch multimodale Datenerhebung (Video- und Audioaufnahmen) sowie die Entwicklung spezifischer Deep-Learning-Modelle werden Verhaltensmuster und emotionale Zustände von Patient:innen analysiert. Diese innovativen Technologien sollen über eine benutzerfreundliche grafische Oberfläche den klinischen Einsatz unterstützen und helfen, depressive Episoden frühzeitig zu behandeln.

Im Fokus stehen die Verbesserung der Rückfallprävention, die Optimierung der psychiatrischen Versorgung und die Entlastung medizinischen Personals durch intelligente Assistenzsysteme. Das Projekt verbindet die Expertise der Psychiatrie und KI-Entwicklung, um personalisierte Ansätze für die Depressionsbehandlung zu schaffen und die Forschung in digitalen Schlüsseltechnologien voranzutreiben.

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Die jüngsten Fortschritte im Bereich der KI und des maschinellen Lernens bieten vielversprechende Möglichkeiten zur Verbesserung der Früherkennung einer Verschlechterung depressiver Symptome. Vorläufige Studien deuten darauf hin, dass KI subtile Hinweise aus Sprachmustern, Mimik und Gestik analysieren kann, um depressive Stimmung und suizidale Krisen zu erkennen. Depressive Menschen können z.B. Veränderungen in der Prosodie der Sprache, eine verringerte Mimik und spontane Gestik aufweisen. Außerdem gibt es Hinweise darauf, dass Vitalparameter wie Herzfrequenzvariabilität und Schlafmuster auf den mentalen Zustand einer Person schließen lassen. In unserem Projekt werden wir direkt vergleichen, wie gut die Einschätzung des Krankheitszustands der Patienten bzw. ihres Rezidiv-Risikos gelingt: a) durch das ärztliche Gespräch (wie bisher üblich), b) durch standardisierte Ratings bzw. Interviews (wie derzeit in der psychiatrischen Forschung üblich), c) durch Vorhersage von Rückfällen bei depressiven Störungen durch die apparative Detektion von Frühwarnzeichen mittels KI (neuer Ansatz unseres Projektes), d) durch Kombination der vorgenannten Herangehensweisen.

Dadurch werden wir nicht nur erkennen, ob KI im klinischen Kontext prinzipiell in der Lage ist, Frühwarnzeichen einer Depression zu erkennen, sondern auch, ob dies besser funktioniert als herkömmliche Methoden. Ein kamera-basiertes Monitoring und KI-gesteuerte Analysen könnten dann ein Echtzeit-Feedback für Gesundheitsdienstleister liefern und so frühzeitigere Interventionen ermöglichen. Die Detektion von Frühwarnzeichen eines Rezidivs durch künstliche Intelligenz bietet also ein erhebliches Potenzial zur Verbesserung der Versorgung von Patienten mit depressiven Störungen. Eine Weiterentwicklung solcher Technologien kann insbesondere auch aufgrund der begrenzten zeitlichen Ressourcen in der ambulanten Patientenbetreuung durch Ärztemangel eine hilfreiche Ergänzung sein. Die Hinzunahme von KI zur Analyse von Sprache, Mimik, Gestik und Vitalzeichen in der Abschätzung des Krankheitsverlaufs könnte helfen, die ambulante Behandlung depressiver Störungen besser zu steuern und die Lebensqualität der Betroffenen nachhaltig zu erhöhen.

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Project partners
Christian Geis (J), Ildiko Dunay (MD), Johann Steiner (MD)
Young DZPG: Dr. rer. med. Patrick Müller (Kardiologie, DZNE Magdeburg), Dr. med. Alexander Refisch (Psychiatrie Jena), Dr. med. Ha-Yeun Chung (Neurologie Jena)
Central project: JE4: immune mechanisms;
Related project: JE1: circuit mechanisms, JE5 physico-mental Interplay cardiometabolic dimension
Associated partner: Axel Brakhage (J) microbiome analysis;
Collaboration within CIRC: see PIs above; further possible internal collaborations: Mathias Pletz/Sebastian Weis (J) patient cohorts and metabolic cages (mouse models), S. Remy (MD) circuit analysis; V. Leßmann (MD) synaptic plasticity, R. Stumm (J) transgenic animal models for immune cell fate mapping; A. Haghikia (MD)
Possible collaboration within DZPG: J. Priller (Munich) microglia involvement in disease pathology
PPI association: Patients, family members and the Trialogical Advisory Board will be included in data acquisition, interpretation and development of ideas for intervention strategies
Project summary:
The project aims at elucidating how inflammation-triggered immune mechanisms influence mental health. Based on preliminary work and current knowledge we will focus on cognitive dysfunction and depression for which a direct link to systemic and CNS immune activation has been established. To this end, we propose to (i) characterize neuropsychiatric symptoms and perform immunophenotyping in patients with systemic inflammation and in patients with atypical depression which is known to be associated with low-grade inflammation and to (ii) unravel mechanistic events of immune-mediated brain dysfunction leading to neuropsychiatric disease.
WP1 C. Geis will explore mechanistic events how severe systemic inflammation affects neuronal function and induces brain circuit pathology. Here, we will apply a well established polymicrobial infection mouse model in transgenic mouse lines to investigate innate immune cell activation and fate mapping at CNS border areas. Resulting neuronal circuit dysfunction will be determined by standardized behavioral phenotyping (cognition, anxiety, and depressive behavior) together with patch-clamp electrophysiology and analysis and computational modeling of hippocampal network oscillations and plasticity. Following projects will address interventional strategies using immune cell depletion or modification using genetic and pharmacological approaches.
WP2 IR. Dunay will investigate longitudinally 1) cytokine profile and soluble neurodegenerative markers in patients with typical / atypical depression 2) correlate the data with microglia and blood-brain-barrier-derived extracellular vesicles (EV) from plasma as novel biomarker for disease severity and progression 3) functional characterize the peripheral blood mononuclear cells (PBMC surface receptors, intracellular cell-subtype-specific cytokine production, phagocytic capacity as well as metabolic profile) to gain a deeper understanding of the immunological processes underlying depression and treatment effectiveness. In addition, in the murine model from Christian Geis, the synaptic changes will be elucidated by the newly established method: Flow Synaptometry. V. Leßmann (Physiology, Magdeburg) will support these immune tests and investigate the topic of neuroregeneration e.g. by concomitant BDNF analyses.
WP3 J. Steiner will 1.) continue to recruit clinically patients with typical / atypical depression, including clinical ratings and blood sampling (established biobanking since 2007); 2.) immunocharacterize the blood samples via Flow cytometry (link to I. Dunay) and perform neutrophil function tests in patients and matched controls. Moreover, he will test if disturbances of the intestinal barrier (surrogate markers: Zonula occludens-1, Occludin & Claudin-5, Intestinal-fatty acid binding protein / I-FABP, Mucin 2 / MUC2) or blood-CSF-barrier (albumin CSF-serum-ratio) are associated with the identified immunometabolic and microbiome abnormalities in atypical depression (link to A. Brakhage & A. Haghikia).

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Ziel des Projektes ist die Vorbereitung und die Erprobung von transkranieller Gleichstromstimulation (tDCS) als nicht-invasive Neuromodulationsmethode in Erwachsenen nach adipositaschirurgischen Eingriffen. Das Projekt unterstützt die Umsetzung und Förderung der Patienten- und Öffentlichkeitsbeteiligung (Patient and Public Involvement). Dazu werden Patienten, die bereits einen adipositaschirurgischen Eingriff bekommen haben, aktiv in die Entwicklungsprozess des Studiendesigns eingebunden.

Dazu umfasst das vorliegende Projekt dazu 2 Teilstudien. In Teilstudie 1
werden Patienten, die einen adipositaschirurgischen Eingriff durchlaufen haben, in einem halbstrukturierten Interview zu ihren Haltungen, Sichtweisen und
Präferenzen hinsichtlich des geplanten Designs von Teilstudie 2 befragt. Auf Basis der Ergebnisse dieser Befragung wird das Design von Teilstudie 2 finalisiert. Letztere untersucht die therapeutische Wirkung von tDCS mit einem begleitenden Training zur Impulskontrolle und
einer psychosozialen Nachsorge nach Adipositaschirurgie hinsichtlich Machbarkeit und Akzeptanz und der Outcomes Lebensqualität/Stresserleben, nahrungsspezifische Impulsivität, Essstörungspsychopathologie, allgemeine Impulsivität, allgemeine Psychopathologie und psychische Komorbidität, Gewichtsentwicklung, sowie endokrinologische Parameter.

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Das primäre Ziel des multizentrischen Projektes ist die Implementierung computergestützter Algorithmen in die Behandlung von Probanden mit einem hohen Risiko eine Psychose zu entwickeln oder an Schizophrenie zu erkranken. Dabei geht es sowohl um die rechtzeitige Identifizierung von Hoch-Risiko Gruppen als auch um die Entwicklung zielgerichteter individualisierter therapeutischer Maßnahmen zur Behandlungsoptimierung. Somit soll der Krankheitsverlauf deutlich abgemildert oder die Erkrankung gänzlich verhindert werden.

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Prof. Dr. med. Johann Steiner
OVGU, , Medizinische Fakultät, Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Prof. Dr. rer. nat. Ildiko Rita Dunay
OVGU, Medizinische Fakultät, Institute of Inflammation and Neurodegeneration

Prof. Dr. rer. nat. Volkmar Leßmann
OVGU, Medizinische Fakultät, Institute of Physiology

WP3 – Psychoneuroimmunologie:
Charakterisierung von Neuroinflammation und der neurovaskulären Einheit bei MDD-Patienten und in Mausmodellen: Vergleich mit Schizophrenie und gesunden Kontrollen

Sowohl die Major Depressive Disorder (MDD) als auch die Schizophrenie (SCZ) haben einen episodischen bzw. schubförmig-remittierenden Verlauf, ähnlich wie Autoimmunerkrankungen. MDD ist die häufigste affektive Erkrankung und die zweithäufigste Ursache für die Anzahl der mit Behinderung gelebten Jahre unter allen medizinischen Erkrankungen. SCZ ist die wichtigste psychotische Störung im jungen und mittleren Alter, die zu neurokognitiven und sozialen Beeinträchtigungen und Arbeitslosigkeit führt. Trotz der umfangreichen Forschungsarbeiten, die sich mit diesen Erkrankungen befassen, gibt es keinen etablierten Mechanismus, der alle Aspekte von MDD und SCZ vollständig erklären kann. Insbesondere wurden bei beiden Erkrankungen veränderte Entzündungsreaktionen beobachtet, darunter eine erhöhte Expression proinflammatorischer Zytokine und ihrer Rezeptoren sowie erhöhte Konzentrationen bestimmter Chemokine und löslicher Adhäsionsmoleküle im peripheren Blut und im Liquor. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass sich diese Veränderungen in bestimmten Verhaltensweisen niederschlagen, welche für diese psychischen Erkrankungen charakteristisch sind. Es gibt jedoch nur wenige Forschungsarbeiten, die solche Symptom-Assoziationen untersuchen.
In letzter Zeit wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine vorübergehende Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) systemische/periphere Entzündungen (autoimmun / Bakterien-, Virus- oder Protozoen-Infektionen) mit Neuroinflammation und sekundärer Störung neuronaler Schaltkreise verbindet. Daher wollen wir Veränderungen spezifischer Entzündungsmarker, Krankheitserreger und Marker der Neurodestruktion und der synaptischer Plastizität im peripheren Blut und im Liquor messen und mögliche Zusammenhänge mit dem Schweregrad der Depression / Psychose und den Symptomsubtypen in den untersuchten Populationen untersuchen. Ergänzt wird dies durch histologische Postmortem-Untersuchungen an Menschen und Nagetieren bei MDD und SCZ. Unsere gemeinsame Expertise auf dem Gebiet der Neuro-Psychoimmunologie, Neuro-Degeneration und -Regeneration bietet eine hervorragende Grundlage für dieses Projekt. In Zusammenarbeit mit WP1 (Microcircuits) unterstützen wir den Aufbau der zentralen UMMD-Biobank und die Vernetzung mit MRT-Forschungsgruppen (WP2) für In-vivo-Analysen der BHS-Integrität und zerebralen Konnektivität bei Patienten und im Tiermodell.

Ziele:
- Biomarkeruntersuchung in Flüssigbiopsien (Blut / Nervenwasser) von gut charakterisierten Patienten mit MDD / SCZ (akut & stabil)
- Analyse der Aktivierung angeborener Immunzellen in Blutproben
- Charakterisierung von Neuroinflammation / -Degeneration / -Regeneration bei Patienten mit MDD / SCZ
- Analyse von aus Mikroglia und neurovaskulären Einheiten stammenden extrazellulären Vesikeln für die Prognose des Schweregrads/Subtyps von MDD / SCZ
- Korrelation von funktionellen Veränderungen der Immunzellen und löslichen Markern in Mausmodellen der MDD und der SCZ (Harb et al., 2021)
- Klärung molekularer Mechanismen und Mikroglia-Manipulation im Mausmodell; Effekte von enriched environment und Sport bei der Bekämfung des SCZ-Phänotyps im BDNF ko-Mausmodell
- Elektrophysiologische Charakterisierung veränderter synaptischer Plastizität im medialen präfrontalen Cortex (mPFC) von MDD- und SCZ-Mausmodellen
- Korrelation von Infektionen (z.B. Toxoplasma gondii, CMV) mit dem Schweregrad der SCZ

Publikationen (Auswahl):
1.Garza AP, Morton L, Pállinger É, Buzás EI, Schreiber S, Schott BH, Dunay IR. Initial and ongoing tobacco smoking elicits vascular damage and distinct inflammatory response linked to neurodegeneration. 2022
2.Steffen, J, Ehrentraut S, Bank U, Biswas A, Figueiredo CA, Düsedau HP, Thode J, Romero-Suárez S, Duarte CI, Gigley J, Romagnani C, Diefenbach A, Klose CSN, Schüler T, Dunay IR. Type 1 Innate Lymphoid Cells Regulate the Early Stage of Toxoplasma Gondii-Induced Neuroinflammation. Cell Reports. 2022
3.Düsedau HP, Steffen J, Figueiredo CA, Boehme JD, Schultz K, Erck C, Korte M, Faber-Zuschratter H, Smalla K-H, Dieterich D, Kröger A, Bruder D, Dunay IR. Influenza A virus (H1N1) infection induces microglia activation and temporal dysbalance in glutamatergic synaptic transmission. Mbio. 2021
4.Matta SK, Rinkenberger N, Dunay IR, Sibley LD. Toxoplasma gondii infection and its implications within the central nervous system. Nature Rev Microbiol. 2021
5.Möhle L, Mattei D, Heimesaat MM, Bereswill S, Fischer A, Alutis M, French T, Hambardzumyan D, Matzinger P, Dunay IR*, Wolf SA* contributed equally. Ly6C(hi) Monocytes Provide a Link between Antibiotic-Induced Changes in Gut Microbiota and Adult Hippocampal Neurogenesis. Cell Rep. 2016
6.Singh D, Guest PC, Dobrowolny H, Vasilevska V, Meyer-Lotz G, Bernstein HG, Borucki K, Neyazi A, Bogerts B, Jacobs R, Steiner J. Changes in leukocytes and CRP in different stages of major depression. J Neuroinflammation 2022;19(1):74.
7.Vasilevska V, Guest PC, Schlaaff K, Incesoy EI, Prüss H, Steiner J. Potential Cross-Links of Inflammation With Schizophreniform and Affective Symptoms: A Review and Outlook on Autoimmune Encephalitis and COVID-19. Front Psychiatry. 2021;12:729868.
8. Pollak TA, Lennox BR, Müller S, Benros ME, Prüss H, Tebartz van Elst L, Klein H, Steiner J, Frodl T, … Bechter K. Autoimmune psychosis: an international consensus on an approach to the diagnosis and management of psychosis of suspected autoimmune origin (2020) The Lancet Psychiatry, 7 (1), pp. 93-108.
9.Steiner J, Schiltz K, Stoecker W, Teegen B, Dobrowolny H, Meyer-Lotz G, Pennewitz M, Borucki K, Frod, T, Bernstein HG. Association of thyroid peroxidase antibodies with anti-neuronal surface antibodies in health, depression and schizophrenia – Complementary linkage with somatic symptoms of major depression (2020) Brain, Behavior, and Immunity, 90, pp. 47-54.
10.Schlaaff K, Dobrowolny H, Frodl T, Mawrin C, Gos T, Steiner J*, Bogerts B*. Increased densities of T and B lymphocytes indicate neuroinflammation in subgroups of schizophrenia and mood disorder patients (2020) Brain Behav Immunity 88:497-506.
11.Harb M, Jagusch J, Durairaja A, Endres T, Leßmann V, Fendt M (2021) BDNF haploinsufficiency induces behavioral endophenotypes of schizophrenia in male mice that are rescued by enriched environment. Transl Psychiatry. 2021 Apr 22;11(1):233.
12.Woelfer M, Li M, Colic L, Liebe T, Di X, Biswal B, Murrough J, Lessmann V, Brigadski T, Walter M (2019) Ketamine-induced changes in plasma brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels are associated with the resting-state functional connectivity of the prefrontal cortex. World J Biol Psychiatry:1-15.
13.Kartalou GI, Salgueiro-Pereira AR, Endres T, Lesnikova A, Casarotto P, Pousinha P, Delanoe K, Edelmann E, Castrén E, Gottmann K*, Marie H*, Lessmann V* (2020) Anti-Inflammatory Treatment with FTY720 Starting after Onset of Symptoms Reverses Synaptic Deficits in an AD Mouse Model. Int J Mol Sci, 21, 8957.
14.Jordan W, Dobrowolny H, Bahn S, Bernstein HG, Brigadski T, Frodl T, Isermann B, Lessmann V, Pilz J, Rodenbeck A, Schiltz K, Schwedhelm E, Tumani H, Wiltfang J, Guest PC, Steiner J. (2016) Oxidative stress in drug-naïve first episode patients with schizophrenia and major depression: effects of disease acuity and potential confounders. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2016
15.Edelmann E, Cepeda-Prado E, Franck M, Lichtenecker P, Brigadski T, Lessmann V (2015) Theta burst firing recruits BDNF release and signaling in postsynaptic CA1 neurons in spike timing-dependent LTP. Neuron 86(4):1041-54.

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Psychoimmunologie ist ein Forschungsschwerpunkt des Teams um Professor Dr. Steiner. Bei einem Teil der an Schizophrenie Erkrankten, aber auch bei affektiven Störungen scheint eine Dysregulation des Immunsystems eine entscheidende Rolle zu spielen. Als hirneigene Vertreter der mononuklär-phagozytären Zellreihe und Immunakteur mit zahlreichen Funktionen sind Mikrogliazellen hier von besonderem Interesse.
Mit TMEM119, einem evolutionär hoch konservierten Membranprotein mit noch wenig bekannter Funktion, steht nun eine Zielstruktur zur immunhistochemischen Identifizierung von Mikrogliazellen in Abgrenzung zu Makrophagen zur Verfügung.
Im Rahmen des Projektes sollen Mikrogliazellen histologisch bzw. automatisiert-bildanalytisch erfasst
und bezüglich ihrer Aktivierung und ihres Verteilungsmusters beschrieben werden, um zum weiteren
Verständnis immunologischer Prozesse in der Pathogenese der o.g. psychischer Erkrankungen beizutragen. Dabei werden insbesondere perivaskuläre Mikrogliazellen untersucht, die sich - im Sinne eines Surrogatmarkers einer Blut-Hirn-Schrankenstörung - zytomorphologisch verändern können.
Für die Analyse der immunhistochemisch gefärbten Schnitte wird eine computergestützte digitale Bildanalyse inklusive maschinellem Lernen entwickelt.

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Nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren (nAChRs) sind prototypische Mitglieder der Familie der pentamerischen ligandengesteuerten Ionenkanäle. Es gibt zwei wichtige AChR-Subtypen: auf Muskelzellen und auf Neuronen lokalisierte, welche die Neurotransmission zur Muskelkontraktion vermitteln oder die neuronale Erregbarkeit und Neurotransmitterfreisetzung im ZNS regulieren. Neuronale nAChR Untereinheiten (alpha2-10 und ß2-4) bilden verschiedene homo- und hetero-pentamerische Komplexe.
Neuronale nAChRs sind Wirkstoffziele bei neuropsychiatrischen Erkrankungen und Drogenabhängigkeit, während ihre verminderte Expression und/oder Beeinträchtigung an mehreren neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Autismus, Schizophrenie, affektive Störungen sowie Alkohol- und Nikotinsucht beteiligt sein kann. So verbessern beispielsweise Rauchen und einige positive allosterische Modulatoren von nACHRs Negativsymptome der Schizophrenie und zeigten antidepressive Wirkungen. Antikörper (Ak) gegen nAChRs können den Verlust und die Dysfunktion von nAChR verursachen, was wahrscheinlich zu schweren Krankheiten führt. Ak gegen Muskel-nAChRs verursachen die Krankheit Myasthenia gravis. Darüber hinaus wurden Ak gegen neuronale nAChRs in Untergruppen von Patienten mit Schizophrenie, bipolarer Störung und Autoimmun-Dysautonomie berichtet und können die nAChR-Neurotransmission bei diesen Patienten weiter verschlechtern. Systematische state-of-the-art Studien mit zellbasierten Assays fehlen in diesem Zusammenhang jedoch bisher.
Wir wollen Immunoassays (Athen) entwickeln, um noch unbekannte Ak gegen neuronale nAChRs bei Patienten mit neurologischen (Mailand) und psychiatrischen (Magdeburg) Erkrankungen mit Verdacht auf Autoimmun-Ätiologie nachzuweisen. Zwei große Biobanken mit Seren/CSF von Patienten mit gut charakterisierten neuroimmunologischen Erkrankungen (Myasthenia gravis, Autoimmunenzephalitis und verwandte Erkrankungen - Athen / Mailand) sowie Schizophrenie, schwerer Depression und bipolarer Störung (Magdeburg) stehen zur Verfügung und weitere Proben werden gesammelt. Die Untersuchung der Bindungs- und Funktionsmerkmale der identifizierten Ak und deren Korrelation mit den einzelnen Krankheiten und Symptomen wird zur Entwicklung neuer Biomarkertests für die Krankheitsdiagnose, -überwachung und -therapie führen.

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Bisherige Studiendaten weisen auf Störungen des Energiestoffwechsels bei Patienten mit Schizophrenie hin. Diese können einerseits durch antipsychotische Medikamente induziert sein. Andererseits zeigten neuere Untersuchungen z.B. Hinweise auf einen veränderten Glukose-Metabolismus bereits in unbehandelten Patienten.
Das vorliegende Projekt untersucht nun mittels Seahorse-Analysen die Glykolyse und Mitochondrien-Funktion in PBMCs. Idee ist ein Brückenschlag zur Immunhypothese der Schizophrenie.

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Im klinischen Alltag soll durch die Untersuchung von Blutproben auf reaktive Sauerstoff- / Stickstoffspezies und Bestimmung der Retinol- bzw. Retinsäurespiegel überprüft werden, ob während einer Alkoholentzugsbehandlung mit Diazepam bzw. Clomethiazol antioxidative Effekte und eine Normalisierung der Retinsäurespiegel zu beobachten sind und ob die Schwere des Alkoholentzugs Einfluss auf diese Befunde hat.

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Mit der Digitalisierung der Magdeburger Hirnsammlung (gegr. von Bernhard Bogerts) sollen relevante neue Datenquelle für die Neuropsychiatrische Grundlagenforschung erschlossen werden. Hinsichtlich Auflösevermögen und Variabilität der Zielstrukturen ist die Mikroskopie bisher unerreicht. Die umfangreiche Hirnsammlung psychaitrischer Fälle soll nun für neue Analysemethode (autmatisierte Bildverarbeitung, Big Data Analysis, maschinelles Lernen) auswertbar gemacht werden.
Insbesonder von Interesse sind hier die pathophysiologischen Zusammenhänge bei Erkrankungen des Psychose-Spektrum (Schizophrenie) und affektiven Störungen (bipolare Störung, Depression) und eine dahingehende Beteiligung des Immunsystems und einer geänderten Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke.
Die Magdeburger Hirnsammlung befindet sich in der Universitätsklinik für PSychiatrie und PSychotherapie (kommissarischer Direktor: Johann Steiner) und ist Teil der Abteilung Translationale Psychiatrie. Das Projekt ist durch Mittel eines Seed-Funds des SFB 854 (Deutsche Forschungsgemeinschaft- Project-ID 97850925) gefördert.

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Das Projekt wird in Kooperation mit Prof. Dr. R. Jacobs (Immunologie, Medizinische Hochschule Hannover)
und Prof. Dr. D. Martins-de-Souza (Biochemie, Universität Campinas, Brasilien) bearbeitet.

An der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie wurde seit 2006 eine Blutbank mit Serum-, Plasma- und Liquorproben akut kranker Patienten mit Schizophrenie und affektiven Störungen aufgebaut, inklusive Proben gesunder Vergleichspersonen. Es erfolgte dabei auch eine Verlaufsuntersuchung nach 6 Wochen Therapie. Bei einem Teil dieser Schizophrenie-Fälle und gematchten Kontrollen wurden auch PBMCs gesammelt, die seit Herbst 2016 nun in Kooperation mit den o.g. Partnern auf diagnostische und prognostische Unterschiede mittels massenspektrometrischer Proteom-Analysen untersucht werden.

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Das Projekt erfolgt in Zusammenarbeit mit em. Prof. Dr. B. Bogerts.
Schizophrenie und affektive Störungen stellen sowohl im klinischen Erscheinungsbild als auch in den hirnbiologischen Korrelaten sehr inhomogene Krankheitsbilder dar. Beiträge aus der Genetik, der Immunologie und Histologie stärken zunehmend die Theorie der niedrigschwelligen Entzündung ("mild encephalitis" nach Bechter K, 2012) als einen der wesentlichen Pathomechanismen bei einem bedeutenden Anteil der Erkrankten.
Methode: Computer-gestützte stereologische Analyse des Verteilungsmusters CD3- und CD20-immunpositiver Lymphozyten.
Material: 20 Schizophrene; 20 bipolar oder monopolare Depressive; 20 neuropsychiatrisch unauffällige Vergleichsfälle.
Als vorläufige Ergebnisse können sowohl signifikante Unterschiede zwischen Kontrollen und Erkrankten als auch spezifische Verteilungsmuster der CD3/CD20-Lymphozyten gezeigt werden. Entzündliche Prozesse bei Schizophrenie und affektiven Störungen sind dabei nicht diffus im Hirnparenchym anzutreffen, sondern befinden sich überwiegend in bestimmten zytoarchitektonischen Einheiten, insbesondere in limbischen Strukturen und an der Hirnrinden-Marklager-Grenze.

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The current project focusses on the detection of diagnostic and prognostic blood biomarkers in schizophrenia, comparing the disease signature with affective disorders (unipolar depression, bipolar disorder), borderline personality disorder and healthy controls.

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This project is sponsored by the Stanley Medical Research Institute:

The proposed research will investigate possible indicators of neuroinflammation and neuropil pathology in schizophrenia and bipolar disorder. Indications of an immune (co)etiology come from the findings of dysregulated cytokine networks, the association of schizophrenia with certain HLA haplotypes and viral / toxoplasmic infections. Moreover, the typical long-term course of schizophrenia and bipolar disorder with onset in early adulthood, progressive as well as benign courses, exacerbations and remissions, shows similarities to various autoimmune disorders (e.g., multiple sclerosis, psoriasis, myasthenia gravis) and leads to the speculation of similar pathogenetic components. In addition to a well established neurodevelopmental component in the pathogenesis of schizophrenia, several MRI-studies reported a subtle progressive loss of brain tissue, while the majority of post mortem studies could not show a loss of nerve cells. This subtle progressive reduction of cortical tissue volume loss without loss of neurons suggests that changes may occur in the connecting elements between neurons, i.e. in the neuropil and /or glial cells, and this may be progressive over time. Interestingly, several studies revealed increased levels of S100B in peripheral blood and CSF of patients with schizophrenia. Elevated concentrations of this protein, which is formed in astrocytes and oligodendrocytes, led to a rarification of dendrites and synapses in animal experiments. Thus one could speculate on a causal link between elevated S100B levels and the above mentioned alterations of neuropil in schizophrenia.

Using whole-brain serial sections from the New Magdeburg Brain Collection, proteins or peptides assumed to be markers for inflamatory/autoimmnological processes or for different types of glia cells will be investigated quantitatively by immunohistochemistry in brains from schizophrenics, bipolar patients and normal controls. Several brain regions will be examined which are assumed to play a particular role in the pathophysiology of schizophrenia an bipolar disorder: anterior cingulate cortex, dorsolateral prefrontal cortex, orbitofrontal cortex, superior temporal cortex, hippocampus, mediodorsal thalamic nucleus and hypothalamus.

Part 1: Search for neuroinflammatory processes

Part 2: Analysis for disturbances in myelination / neuropil pathology / axonal damage

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Schizophrene Störungen umfassen eine klinisch inhomogene Krankheitsgruppe mit unbekannter Pathogenese. Im Vordergrund der Krankheitstheorien standen bislang Theorien über eine Über- oder Unterfunktion verschiedener Neurotransmitter (Dopamin, Glutamat, Serotonin, GABA).Das vorliegende Projekt widmet sich der Frage, ob autoimmunologische / neuroimflamatorische Hirngewebsveränderungen in bestimmten Hirnregionen als (Teil-) Ursache sowohl für die klinische Symptomatik wie auch für den Krankheitsverlauf in Frage kommen. Hinweise darauf ergeben sich aus Befunden von dysregulierten Zytokinnetzwerken und Autoantikörpern gegen Hirngewebe im Serum solcher Patienten sowie aus der formalen Ähnlichkeit schizophrener Verlaufsformen mit den Krankheitsverläufen von Autoimmunerkrankungen (z.B. rheumatische Erkrankungen, multiple Sklerose, Psoriasis), was ähnliche pathogenetische Mechanismen nahe legt, die nicht nur periphere Organe sondern in modifizierter Form auch das Gehirn Schizophrener betreffen können. Die Untersuchungen erfolgen an den Ganzhirnschnittserien der Magdeburger Hirnsammlung mittels hirnregional differenzierter Auswertungen immunhistochemischer Techniken.Wissenschaftliche und technische Ziele:Folgende Fragen sollen beantworten werden:1. Lassen sich im Hirngewebe akut erkrankter Schizophrener direkte Hinweise auf einen autoimmunen/neuroinflammatorischen Prozess finden? Sind dabei z.B. lymphocytäre Infiltrate oder eine Vermehrung bzw. Aktivierung der Mikroglia in Hirnregionen zu finden, die eine wichtige Rolle im Rahmen der derzeitigen Diskussion zur Pathophysiologie der Schizophrenie spielen ?2. Bestehen Hinweise auf abgelaufene, aber zum Todeszeitpunkt eventuell nicht mehr aktive entzündliche Prozesse bei Schizophrenen, die mit Hilfe immunhistochemisch detektierbarer Langzeit-Biomarker einer oxidativen Schädigung detektiert werden können?3. Treten im Verlauf der Schizophrenie erhebliche Schädigungen neuraler Strukturen auf, die zumindest zu einer initialen Aktivierung der Apoptose-Kaskade oder axonalen Schädigung führen?4. In welchen Zellformen kommt Olig1 und in welchen S100B-Protein zur Darstellung, das im Serum und Liquor Schizophrener in erhöhter Konzentration nachgewiesen wurde? Finden sich Hinweise auf gestörte Myelin-Reparaturmechanismen?5. Besteht in Analogie zu autoimmunologischen /inflammatorischen Erkrankungen eine vermehrte Expression der COX-2 bei Schizophrenen, die den positiven Effekt einer Neuroleptika-Kombinationstherapie mit COX-2-Inhibitoren erklären würde?

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