Schizophrenie (Sz) und Major Depression (MD) werden zunehmend auch als Erkrankungen mit relevanten neuroimmunologischen Anteilen verstanden. Aktuelle Befunde zeigen eine Aktivierung der angeborenen Immunantwort (u. a. erhöhte Neutrophilen- und Monozytenwerte) mit Zusammenhang zur Symptomschwere. Parallel mehren sich Hinweise auf eine Störung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) sowie auf neuroaxonale Schädigungsprozesse, die sich in erhöhten Neurofilament‑Light‑Chain-(NfL)-Spiegeln abbilden lassen. Gleichzeitig deuten Daten darauf hin, dass reparative Faktoren wie IGFBP2 neuroprotektiv wirken könnten und das Verhältnis von NfL zu IGFBP2 mit kurz- und langfristigen Krankheitsverläufen assoziiert ist.
Im Teilprojekt JE4 untersuchen wir die mechanistische Verknüpfung von (i) angeborener Immunaktivierung, (ii) potenziellen Triggern wie erhöhter Darmpermeabilität („leaky gut“), (iii) BHS‑Dysfunktion und (iv) Neurodestruktion/‑Reparatur bei Sz und – mit Fokus auf die atypische MD – bei depressiven Störungen. In einem longitudinalen Design an den Standorten Magdeburg und Jena werden immunologische Funktionsparameter von Neutrophilen und Monozyten (z. B. Phagozytose, oxidativer Burst, Aktivierungsmarker) sowie Zytokinprofile erfasst. Ergänzend werden Blutmarker für Darmpermeabilität (z. B. Zonulin, I‑FABP, LBP), BHS‑Integrität (z. B. GFAP, FABP7) und Neurodestruktion/‑Reparatur (NfL, IGFBP2; hochsensitive SIMOA‑Analytik) bestimmt und mit fortgeschrittener Bildgebung (3T‑DCE‑MRT zur BHS‑Leckage, Faserbahn-/Konnektivitätsanalysen) in Beziehung gesetzt. Die Datenauswertung erfolgt integriert mit WP2 sowie den Neuroimaging‑Projekten JE1/JE2; in Jena wird zudem die moderierende Rolle metabolischer Dysregulation und des Darmmikrobioms adressiert.
Ziel ist es, gemeinsame und störungsspezifische neuroimmune Mechanismen zu identifizieren, eine robuste DCE‑MRT‑Pipeline zur BHS‑Beurteilung zu etablieren und Biomarker‑Signaturen für Patient:innen‑Subgruppen abzuleiten, die perspektivisch zu präziserer Stratifikation, verbesserten Prognosen und immunologisch informierten Therapieansätzen beitragen.

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Das Projekt ORAKEL zielt darauf ab, mittels Künstlicher Intelligenz (KI) Frühwarnzeichen für depressive Rückfälle präzise zu erkennen und damit rechtzeitige Interventionen zu ermöglichen. Durch multimodale Datenerhebung (Video- und Audioaufnahmen) sowie die Entwicklung spezifischer Deep-Learning-Modelle werden Verhaltensmuster und emotionale Zustände von Patient:innen analysiert. Diese innovativen Technologien sollen über eine benutzerfreundliche grafische Oberfläche den klinischen Einsatz unterstützen und helfen, depressive Episoden frühzeitig zu behandeln.

Im Fokus stehen die Verbesserung der Rückfallprävention, die Optimierung der psychiatrischen Versorgung und die Entlastung medizinischen Personals durch intelligente Assistenzsysteme. Das Projekt verbindet die Expertise der Psychiatrie und KI-Entwicklung, um personalisierte Ansätze für die Depressionsbehandlung zu schaffen und die Forschung in digitalen Schlüsseltechnologien voranzutreiben.

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Die jüngsten Fortschritte im Bereich der KI und des maschinellen Lernens bieten vielversprechende Möglichkeiten zur Verbesserung der Früherkennung einer Verschlechterung depressiver Symptome. Vorläufige Studien deuten darauf hin, dass KI subtile Hinweise aus Sprachmustern, Mimik und Gestik analysieren kann, um depressive Stimmung und suizidale Krisen zu erkennen. Depressive Menschen können z.B. Veränderungen in der Prosodie der Sprache, eine verringerte Mimik und spontane Gestik aufweisen. Außerdem gibt es Hinweise darauf, dass Vitalparameter wie Herzfrequenzvariabilität und Schlafmuster auf den mentalen Zustand einer Person schließen lassen. In unserem Projekt werden wir direkt vergleichen, wie gut die Einschätzung des Krankheitszustands der Patienten bzw. ihres Rezidiv-Risikos gelingt: a) durch das ärztliche Gespräch (wie bisher üblich), b) durch standardisierte Ratings bzw. Interviews (wie derzeit in der psychiatrischen Forschung üblich), c) durch Vorhersage von Rückfällen bei depressiven Störungen durch die apparative Detektion von Frühwarnzeichen mittels KI (neuer Ansatz unseres Projektes), d) durch Kombination der vorgenannten Herangehensweisen.

Dadurch werden wir nicht nur erkennen, ob KI im klinischen Kontext prinzipiell in der Lage ist, Frühwarnzeichen einer Depression zu erkennen, sondern auch, ob dies besser funktioniert als herkömmliche Methoden. Ein kamera-basiertes Monitoring und KI-gesteuerte Analysen könnten dann ein Echtzeit-Feedback für Gesundheitsdienstleister liefern und so frühzeitigere Interventionen ermöglichen. Die Detektion von Frühwarnzeichen eines Rezidivs durch künstliche Intelligenz bietet also ein erhebliches Potenzial zur Verbesserung der Versorgung von Patienten mit depressiven Störungen. Eine Weiterentwicklung solcher Technologien kann insbesondere auch aufgrund der begrenzten zeitlichen Ressourcen in der ambulanten Patientenbetreuung durch Ärztemangel eine hilfreiche Ergänzung sein. Die Hinzunahme von KI zur Analyse von Sprache, Mimik, Gestik und Vitalzeichen in der Abschätzung des Krankheitsverlaufs könnte helfen, die ambulante Behandlung depressiver Störungen besser zu steuern und die Lebensqualität der Betroffenen nachhaltig zu erhöhen.

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Projektpartner
Christian Geis (J), Ildiko Dunay (MD), Johann Steiner (MD)
Junge DZPG: Dr. rer. med. Patrick Müller (Kardiologie, DZNE Magdeburg), Dr. med. Alexander Refisch (Psychiatrie Jena), Dr. med. Ha-Yeun Chung (Neurologie Jena)
Zentrales Projekt: JE4: Immunmechanismen;
Verbundenes Projekt: JE1: Kreislaufmechanismen, JE5 physisch-mentale Wechselwirkung kardiometabolische Dimension
Assoziierte Partner: Axel Brakhage (J) Mikrobiomanalyse;
Kollaboration innerhalb des CIRC: siehe PIs oben; weitere mögliche interne Kollaborationen: Mathias Pletz/Sebastian Weis (J) Patientenkohorten und metabolische Käfige (Mausmodelle), S. Remy (MD) Schaltkreisanalyse; V. Leßmann (MD) synaptische Plastizität, R. Stumm (J) transgene Tiermodelle zur Kartierung des Immunzellschicksals; A. Haghikia (MD)
Mögliche Zusammenarbeit innerhalb der DZPG: J. Priller (München) Beteiligung der Mikroglia an der Pathologie von Krankheiten
PPI-Verband: Patienten, Familienangehörige und der Trialogische Beirat werden in die Datenerfassung, Interpretation und Entwicklung von Ideen für Interventionsstrategien einbezogen
Projektzusammenfassung:
Das Projekt zielt darauf ab, aufzuklären, wie entzündungsauslösende Immunmechanismen die psychische Gesundheit beeinflussen. Auf der Grundlage von Vorarbeiten und aktuellen Erkenntnissen werden wir uns auf kognitive Funktionsstörungen und Depressionen konzentrieren, für die ein direkter Zusammenhang mit der systemischen und ZNS-Immunaktivierung hergestellt wurde. Zu diesem Zweck schlagen wir vor, (i) neuropsychiatrische Symptome zu charakterisieren und eine Immunphänotypisierung bei Patienten mit systemischer Entzündung und bei Patienten mit atypischer Depression durchzuführen, die bekanntermaßen mit einer geringgradigen Entzündung einhergeht, und (ii) die mechanistischen Vorgänge der immunvermittelten Hirnfunktionsstörung zu entschlüsseln, die zu neuropsychiatrischen Erkrankungen führen.
WP1 C. Geis wird die Mechanismen erforschen, wie eine schwere systemische Entzündung die neuronale Funktion beeinträchtigt und eine Pathologie der Gehirnschaltkreise hervorruft. Hier werden wir ein gut etabliertes polymikrobielles Infektionsmausmodell in transgenen Mauslinien anwenden, um die Aktivierung angeborener Immunzellen und deren Schicksal an den Grenzbereichen des ZNS zu untersuchen. Die daraus resultierende Dysfunktion neuronaler Schaltkreise wird durch standardisierte Verhaltensphänotypisierung (Kognition, Angst und depressives Verhalten) in Verbindung mit Patch-Clamp-Elektrophysiologie und Analyse sowie computergestützter Modellierung von Oszillationen und Plastizität des hippocampalen Netzwerks bestimmt. Die folgenden Projekte werden sich mit Interventionsstrategien befassen, bei denen Immunzellen ausgeschaltet oder durch genetische und pharmakologische Ansätze verändert werden.
WP2 IR. Dunay wird im Längsschnitt 1) das Zytokinprofil und lösliche neurodegenerative Marker bei Patienten mit typischer/atypischer Depression untersuchen 2) die Daten mit Mikroglia und aus der Blut-Hirn-Schranke stammenden extrazellulären Vesikeln (EV) aus dem Plasma als neuartige Biomarker für die Schwere und den Verlauf der Krankheit korrelieren 3) die peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC-Oberflächenrezeptoren) funktionell charakterisieren, intrazelluläre zellsubtypspezifische Zytokinproduktion, phagozytische Kapazität sowie metabolisches Profil), um ein tieferes Verständnis der immunologischen Prozesse zu erlangen, die der Depression und der Wirksamkeit der Behandlung zugrunde liegen. Darüber hinaus werden im Mausmodell von Christian Geis die synaptischen Veränderungen durch die neu etablierte Methode aufgeklärt: Flow Synaptometry. V. Leßmann (Physiologie, Magdeburg) wird diese Immuntests unterstützen und das Thema der Neuroregeneration z.B. durch begleitende BDNF-Analysen untersuchen.
WP3 J. Steiner wird 1.) die klinische Rekrutierung von Patienten mit typischer/atypischer Depression fortsetzen, einschließlich klinischer Bewertung und Blutentnahme (etabliertes Biobanking seit 2007); 2.) die Blutproben mittels Durchflusszytometrie (Link zu I. Dunay) immunocharakterisieren und Neutrophilen-Funktionstests bei Patienten und angepassten Kontrollen durchführen. Außerdem wird er testen, ob Störungen der Darmbarriere (Surrogatmarker: Zonula occludens-1, Occludin & Claudin-5, Intestinal-fatty acid binding protein / I-FABP, Mucin 2 / MUC2) oder der Blut-CSF-Schranke (Albumin-CSF-Serum-Verhältnis) mit den identifizierten immunometabolischen und Mikrobiom-Anomalien bei atypischer Depression in Verbindung stehen (Link zu A. Brakhage & A. Haghikia).
Dieser Text wurde mit DeepL übersetzt am 27.03.2026

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Das primäre Ziel des multizentrischen Projektes ist die Implementierung computergestützter Algorithmen in die Behandlung von Probanden mit einem hohen Risiko eine Psychose zu entwickeln oder an Schizophrenie zu erkranken. Dabei geht es sowohl um die rechtzeitige Identifizierung von Hoch-Risiko Gruppen als auch um die Entwicklung zielgerichteter individualisierter therapeutischer Maßnahmen zur Behandlungsoptimierung. Somit soll der Krankheitsverlauf deutlich abgemildert oder die Erkrankung gänzlich verhindert werden.

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Prof. Dr. med. Johann Steiner
OVGU, , Medizinische Fakultät, Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Prof. Dr. rer. nat. Ildiko Rita Dunay
OVGU, Medizinische Fakultät, Institute of Inflammation and Neurodegeneration

Prof. Dr. rer. nat. Volkmar Leßmann
OVGU, Medizinische Fakultät, Institute of Physiology

WP3 – Psychoneuroimmunologie:
Charakterisierung von Neuroinflammation und der neurovaskulären Einheit bei MDD-Patienten und in Mausmodellen: Vergleich mit Schizophrenie und gesunden Kontrollen

Sowohl die Major Depressive Disorder (MDD) als auch die Schizophrenie (SCZ) haben einen episodischen bzw. schubförmig-remittierenden Verlauf, ähnlich wie Autoimmunerkrankungen. MDD ist die häufigste affektive Erkrankung und die zweithäufigste Ursache für die Anzahl der mit Behinderung gelebten Jahre unter allen medizinischen Erkrankungen. SCZ ist die wichtigste psychotische Störung im jungen und mittleren Alter, die zu neurokognitiven und sozialen Beeinträchtigungen und Arbeitslosigkeit führt. Trotz der umfangreichen Forschungsarbeiten, die sich mit diesen Erkrankungen befassen, gibt es keinen etablierten Mechanismus, der alle Aspekte von MDD und SCZ vollständig erklären kann. Insbesondere wurden bei beiden Erkrankungen veränderte Entzündungsreaktionen beobachtet, darunter eine erhöhte Expression proinflammatorischer Zytokine und ihrer Rezeptoren sowie erhöhte Konzentrationen bestimmter Chemokine und löslicher Adhäsionsmoleküle im peripheren Blut und im Liquor. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass sich diese Veränderungen in bestimmten Verhaltensweisen niederschlagen, welche für diese psychischen Erkrankungen charakteristisch sind. Es gibt jedoch nur wenige Forschungsarbeiten, die solche Symptom-Assoziationen untersuchen.
In letzter Zeit wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine vorübergehende Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) systemische/periphere Entzündungen (autoimmun / Bakterien-, Virus- oder Protozoen-Infektionen) mit Neuroinflammation und sekundärer Störung neuronaler Schaltkreise verbindet. Daher wollen wir Veränderungen spezifischer Entzündungsmarker, Krankheitserreger und Marker der Neurodestruktion und der synaptischer Plastizität im peripheren Blut und im Liquor messen und mögliche Zusammenhänge mit dem Schweregrad der Depression / Psychose und den Symptomsubtypen in den untersuchten Populationen untersuchen. Ergänzt wird dies durch histologische Postmortem-Untersuchungen an Menschen und Nagetieren bei MDD und SCZ. Unsere gemeinsame Expertise auf dem Gebiet der Neuro-Psychoimmunologie, Neuro-Degeneration und -Regeneration bietet eine hervorragende Grundlage für dieses Projekt. In Zusammenarbeit mit WP1 (Microcircuits) unterstützen wir den Aufbau der zentralen UMMD-Biobank und die Vernetzung mit MRT-Forschungsgruppen (WP2) für In-vivo-Analysen der BHS-Integrität und zerebralen Konnektivität bei Patienten und im Tiermodell.

Ziele:
- Biomarkeruntersuchung in Flüssigbiopsien (Blut / Nervenwasser) von gut charakterisierten Patienten mit MDD / SCZ (akut & stabil)
- Analyse der Aktivierung angeborener Immunzellen in Blutproben
- Charakterisierung von Neuroinflammation / -Degeneration / -Regeneration bei Patienten mit MDD / SCZ
- Analyse von aus Mikroglia und neurovaskulären Einheiten stammenden extrazellulären Vesikeln für die Prognose des Schweregrads/Subtyps von MDD / SCZ
- Korrelation von funktionellen Veränderungen der Immunzellen und löslichen Markern in Mausmodellen der MDD und der SCZ (Harb et al., 2021)
- Klärung molekularer Mechanismen und Mikroglia-Manipulation im Mausmodell; Effekte von enriched environment und Sport bei der Bekämfung des SCZ-Phänotyps im BDNF ko-Mausmodell
- Elektrophysiologische Charakterisierung veränderter synaptischer Plastizität im medialen präfrontalen Cortex (mPFC) von MDD- und SCZ-Mausmodellen
- Korrelation von Infektionen (z.B. Toxoplasma gondii, CMV) mit dem Schweregrad der SCZ

Publikationen (Auswahl):
1.Garza AP, Morton L, Pállinger É, Buzás EI, Schreiber S, Schott BH, Dunay IR. Initial and ongoing tobacco smoking elicits vascular damage and distinct inflammatory response linked to neurodegeneration. 2022
2.Steffen, J, Ehrentraut S, Bank U, Biswas A, Figueiredo CA, Düsedau HP, Thode J, Romero-Suárez S, Duarte CI, Gigley J, Romagnani C, Diefenbach A, Klose CSN, Schüler T, Dunay IR. Type 1 Innate Lymphoid Cells Regulate the Early Stage of Toxoplasma Gondii-Induced Neuroinflammation. Cell Reports. 2022
3.Düsedau HP, Steffen J, Figueiredo CA, Boehme JD, Schultz K, Erck C, Korte M, Faber-Zuschratter H, Smalla K-H, Dieterich D, Kröger A, Bruder D, Dunay IR. Influenza A virus (H1N1) infection induces microglia activation and temporal dysbalance in glutamatergic synaptic transmission. Mbio. 2021
4.Matta SK, Rinkenberger N, Dunay IR, Sibley LD. Toxoplasma gondii infection and its implications within the central nervous system. Nature Rev Microbiol. 2021
5.Möhle L, Mattei D, Heimesaat MM, Bereswill S, Fischer A, Alutis M, French T, Hambardzumyan D, Matzinger P, Dunay IR*, Wolf SA* contributed equally. Ly6C(hi) Monocytes Provide a Link between Antibiotic-Induced Changes in Gut Microbiota and Adult Hippocampal Neurogenesis. Cell Rep. 2016

11.Harb M, Jagusch J, Durairaja A, Endres T, Leßmann V, Fendt M (2021) BDNF haploinsufficiency induces behavioral endophenotypes of schizophrenia in male mice that are rescued by enriched environment. Transl Psychiatry. 2021 Apr 22;11(1):233.
12.Woelfer M, Li M, Colic L, Liebe T, Di X, Biswal B, Murrough J, Lessmann V, Brigadski T, Walter M (2019) Ketamine-induced changes in plasma brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels are associated with the resting-state functional connectivity of the prefrontal cortex. World J Biol Psychiatry:1-15.
13.Kartalou GI, Salgueiro-Pereira AR, Endres T, Lesnikova A, Casarotto P, Pousinha P, Delanoe K, Edelmann E, Castrén E, Gottmann K*, Marie H*, Lessmann V* (2020) Anti-Inflammatory Treatment with FTY720 Starting after Onset of Symptoms Reverses Synaptic Deficits in an AD Mouse Model. Int J Mol Sci, 21, 8957.
15.Edelmann E, Cepeda-Prado E, Franck M, Lichtenecker P, Brigadski T, Lessmann V (2015) Theta burst firing recruits BDNF release and signaling in postsynaptic CA1 neurons in spike timing-dependent LTP. Neuron 86(4):1041-54.

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Psychoimmunologie ist ein Forschungsschwerpunkt des Teams um Professor Dr. Steiner. Bei einem Teil der an Schizophrenie Erkrankten, aber auch bei affektiven Störungen scheint eine Dysregulation des Immunsystems eine entscheidende Rolle zu spielen. Als hirneigene Vertreter der mononuklär-phagozytären Zellreihe und Immunakteur mit zahlreichen Funktionen sind Mikrogliazellen hier von besonderem Interesse.
Mit TMEM119, einem evolutionär hoch konservierten Membranprotein mit noch wenig bekannter Funktion, steht nun eine Zielstruktur zur immunhistochemischen Identifizierung von Mikrogliazellen in Abgrenzung zu Makrophagen zur Verfügung.
Im Rahmen des Projektes sollen Mikrogliazellen histologisch bzw. automatisiert-bildanalytisch erfasst
und bezüglich ihrer Aktivierung und ihres Verteilungsmusters beschrieben werden, um zum weiteren
Verständnis immunologischer Prozesse in der Pathogenese der o.g. psychischer Erkrankungen beizutragen. Dabei werden insbesondere perivaskuläre Mikrogliazellen untersucht, die sich - im Sinne eines Surrogatmarkers einer Blut-Hirn-Schrankenstörung - zytomorphologisch verändern können.
Für die Analyse der immunhistochemisch gefärbten Schnitte wird eine computergestützte digitale Bildanalyse inklusive maschinellem Lernen entwickelt.

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Nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren (nAChRs) sind prototypische Mitglieder der Familie der pentamerischen ligandengesteuerten Ionenkanäle. Es gibt zwei wichtige AChR-Subtypen: auf Muskelzellen und auf Neuronen lokalisierte, welche die Neurotransmission zur Muskelkontraktion vermitteln oder die neuronale Erregbarkeit und Neurotransmitterfreisetzung im ZNS regulieren. Neuronale nAChR Untereinheiten (alpha2-10 und ß2-4) bilden verschiedene homo- und hetero-pentamerische Komplexe.
Neuronale nAChRs sind Wirkstoffziele bei neuropsychiatrischen Erkrankungen und Drogenabhängigkeit, während ihre verminderte Expression und/oder Beeinträchtigung an mehreren neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Autismus, Schizophrenie, affektive Störungen sowie Alkohol- und Nikotinsucht beteiligt sein kann. So verbessern beispielsweise Rauchen und einige positive allosterische Modulatoren von nACHRs Negativsymptome der Schizophrenie und zeigten antidepressive Wirkungen. Antikörper (Ak) gegen nAChRs können den Verlust und die Dysfunktion von nAChR verursachen, was wahrscheinlich zu schweren Krankheiten führt. Ak gegen Muskel-nAChRs verursachen die Krankheit Myasthenia gravis. Darüber hinaus wurden Ak gegen neuronale nAChRs in Untergruppen von Patienten mit Schizophrenie, bipolarer Störung und Autoimmun-Dysautonomie berichtet und können die nAChR-Neurotransmission bei diesen Patienten weiter verschlechtern. Systematische state-of-the-art Studien mit zellbasierten Assays fehlen in diesem Zusammenhang jedoch bisher.
Wir wollen Immunoassays (Athen) entwickeln, um noch unbekannte Ak gegen neuronale nAChRs bei Patienten mit neurologischen (Mailand) und psychiatrischen (Magdeburg) Erkrankungen mit Verdacht auf Autoimmun-Ätiologie nachzuweisen. Zwei große Biobanken mit Seren/CSF von Patienten mit gut charakterisierten neuroimmunologischen Erkrankungen (Myasthenia gravis, Autoimmunenzephalitis und verwandte Erkrankungen - Athen / Mailand) sowie Schizophrenie, schwerer Depression und bipolarer Störung (Magdeburg) stehen zur Verfügung und weitere Proben werden gesammelt. Die Untersuchung der Bindungs- und Funktionsmerkmale der identifizierten Ak und deren Korrelation mit den einzelnen Krankheiten und Symptomen wird zur Entwicklung neuer Biomarkertests für die Krankheitsdiagnose, -überwachung und -therapie führen.

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Bisherige Studiendaten weisen auf Störungen des Energiestoffwechsels bei Patienten mit Schizophrenie hin. Diese können einerseits durch antipsychotische Medikamente induziert sein. Andererseits zeigten neuere Untersuchungen z.B. Hinweise auf einen veränderten Glukose-Metabolismus bereits in unbehandelten Patienten.
Das vorliegende Projekt untersucht nun mittels Seahorse-Analysen die Glykolyse und Mitochondrien-Funktion in PBMCs. Idee ist ein Brückenschlag zur Immunhypothese der Schizophrenie.

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Im klinischen Alltag soll durch die Untersuchung von Blutproben auf reaktive Sauerstoff- / Stickstoffspezies und Bestimmung der Retinol- bzw. Retinsäurespiegel überprüft werden, ob während einer Alkoholentzugsbehandlung mit Diazepam bzw. Clomethiazol antioxidative Effekte und eine Normalisierung der Retinsäurespiegel zu beobachten sind und ob die Schwere des Alkoholentzugs Einfluss auf diese Befunde hat.

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Mit der Digitalisierung der Magdeburger Hirnsammlung (gegr. von Bernhard Bogerts) sollen relevante neue Datenquelle für die Neuropsychiatrische Grundlagenforschung erschlossen werden. Hinsichtlich Auflösevermögen und Variabilität der Zielstrukturen ist die Mikroskopie bisher unerreicht. Die umfangreiche Hirnsammlung psychaitrischer Fälle soll nun für neue Analysemethode (autmatisierte Bildverarbeitung, Big Data Analysis, maschinelles Lernen) auswertbar gemacht werden.
Insbesonder von Interesse sind hier die pathophysiologischen Zusammenhänge bei Erkrankungen des Psychose-Spektrum (Schizophrenie) und affektiven Störungen (bipolare Störung, Depression) und eine dahingehende Beteiligung des Immunsystems und einer geänderten Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke.
Die Magdeburger Hirnsammlung befindet sich in der Universitätsklinik für PSychiatrie und PSychotherapie (kommissarischer Direktor: Johann Steiner) und ist Teil der Abteilung Translationale Psychiatrie. Das Projekt ist durch Mittel eines Seed-Funds des SFB 854 (Deutsche Forschungsgemeinschaft- Project-ID 97850925) gefördert.

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Das Projekt wird in Kooperation mit Prof. Dr. R. Jacobs (Immunologie, Medizinische Hochschule Hannover)
und Prof. Dr. D. Martins-de-Souza (Biochemie, Universität Campinas, Brasilien) bearbeitet.

An der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie wurde seit 2006 eine Blutbank mit Serum-, Plasma- und Liquorproben akut kranker Patienten mit Schizophrenie und affektiven Störungen aufgebaut, inklusive Proben gesunder Vergleichspersonen. Es erfolgte dabei auch eine Verlaufsuntersuchung nach 6 Wochen Therapie. Bei einem Teil dieser Schizophrenie-Fälle und gematchten Kontrollen wurden auch PBMCs gesammelt, die seit Herbst 2016 nun in Kooperation mit den o.g. Partnern auf diagnostische und prognostische Unterschiede mittels massenspektrometrischer Proteom-Analysen untersucht werden.

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Das Projekt erfolgt in Zusammenarbeit mit em. Prof. Dr. B. Bogerts.
Schizophrenie und affektive Störungen stellen sowohl im klinischen Erscheinungsbild als auch in den hirnbiologischen Korrelaten sehr inhomogene Krankheitsbilder dar. Beiträge aus der Genetik, der Immunologie und Histologie stärken zunehmend die Theorie der niedrigschwelligen Entzündung ("mild encephalitis" nach Bechter K, 2012) als einen der wesentlichen Pathomechanismen bei einem bedeutenden Anteil der Erkrankten.
Methode: Computer-gestützte stereologische Analyse des Verteilungsmusters CD3- und CD20-immunpositiver Lymphozyten.
Material: 20 Schizophrene; 20 bipolar oder monopolare Depressive; 20 neuropsychiatrisch unauffällige Vergleichsfälle.
Als vorläufige Ergebnisse können sowohl signifikante Unterschiede zwischen Kontrollen und Erkrankten als auch spezifische Verteilungsmuster der CD3/CD20-Lymphozyten gezeigt werden. Entzündliche Prozesse bei Schizophrenie und affektiven Störungen sind dabei nicht diffus im Hirnparenchym anzutreffen, sondern befinden sich überwiegend in bestimmten zytoarchitektonischen Einheiten, insbesondere in limbischen Strukturen und an der Hirnrinden-Marklager-Grenze.

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The current project focusses on the detection of diagnostic and prognostic blood biomarkers in schizophrenia, comparing the disease signature with affective disorders (unipolar depression, bipolar disorder), borderline personality disorder and healthy controls.

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This project is sponsored by the Stanley Medical Research Institute:

The proposed research will investigate possible indicators of neuroinflammation and neuropil pathology in schizophrenia and bipolar disorder. Indications of an immune (co)etiology come from the findings of dysregulated cytokine networks, the association of schizophrenia with certain HLA haplotypes and viral / toxoplasmic infections. Moreover, the typical long-term course of schizophrenia and bipolar disorder with onset in early adulthood, progressive as well as benign courses, exacerbations and remissions, shows similarities to various autoimmune disorders (e.g., multiple sclerosis, psoriasis, myasthenia gravis) and leads to the speculation of similar pathogenetic components. In addition to a well established neurodevelopmental component in the pathogenesis of schizophrenia, several MRI-studies reported a subtle progressive loss of brain tissue, while the majority of post mortem studies could not show a loss of nerve cells. This subtle progressive reduction of cortical tissue volume loss without loss of neurons suggests that changes may occur in the connecting elements between neurons, i.e. in the neuropil and /or glial cells, and this may be progressive over time. Interestingly, several studies revealed increased levels of S100B in peripheral blood and CSF of patients with schizophrenia. Elevated concentrations of this protein, which is formed in astrocytes and oligodendrocytes, led to a rarification of dendrites and synapses in animal experiments. Thus one could speculate on a causal link between elevated S100B levels and the above mentioned alterations of neuropil in schizophrenia.

Using whole-brain serial sections from the New Magdeburg Brain Collection, proteins or peptides assumed to be markers for inflamatory/autoimmnological processes or for different types of glia cells will be investigated quantitatively by immunohistochemistry in brains from schizophrenics, bipolar patients and normal controls. Several brain regions will be examined which are assumed to play a particular role in the pathophysiology of schizophrenia an bipolar disorder: anterior cingulate cortex, dorsolateral prefrontal cortex, orbitofrontal cortex, superior temporal cortex, hippocampus, mediodorsal thalamic nucleus and hypothalamus.

Part 1: Search for neuroinflammatory processes

Part 2: Analysis for disturbances in myelination / neuropil pathology / axonal damage

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Schizophrene Störungen umfassen eine klinisch inhomogene Krankheitsgruppe mit unbekannter Pathogenese. Im Vordergrund der Krankheitstheorien standen bislang Theorien über eine Über- oder Unterfunktion verschiedener Neurotransmitter (Dopamin, Glutamat, Serotonin, GABA).Das vorliegende Projekt widmet sich der Frage, ob autoimmunologische / neuroimflamatorische Hirngewebsveränderungen in bestimmten Hirnregionen als (Teil-) Ursache sowohl für die klinische Symptomatik wie auch für den Krankheitsverlauf in Frage kommen. Hinweise darauf ergeben sich aus Befunden von dysregulierten Zytokinnetzwerken und Autoantikörpern gegen Hirngewebe im Serum solcher Patienten sowie aus der formalen Ähnlichkeit schizophrener Verlaufsformen mit den Krankheitsverläufen von Autoimmunerkrankungen (z.B. rheumatische Erkrankungen, multiple Sklerose, Psoriasis), was ähnliche pathogenetische Mechanismen nahe legt, die nicht nur periphere Organe sondern in modifizierter Form auch das Gehirn Schizophrener betreffen können. Die Untersuchungen erfolgen an den Ganzhirnschnittserien der Magdeburger Hirnsammlung mittels hirnregional differenzierter Auswertungen immunhistochemischer Techniken.Wissenschaftliche und technische Ziele:Folgende Fragen sollen beantworten werden:1. Lassen sich im Hirngewebe akut erkrankter Schizophrener direkte Hinweise auf einen autoimmunen/neuroinflammatorischen Prozess finden? Sind dabei z.B. lymphocytäre Infiltrate oder eine Vermehrung bzw. Aktivierung der Mikroglia in Hirnregionen zu finden, die eine wichtige Rolle im Rahmen der derzeitigen Diskussion zur Pathophysiologie der Schizophrenie spielen ?2. Bestehen Hinweise auf abgelaufene, aber zum Todeszeitpunkt eventuell nicht mehr aktive entzündliche Prozesse bei Schizophrenen, die mit Hilfe immunhistochemisch detektierbarer Langzeit-Biomarker einer oxidativen Schädigung detektiert werden können?3. Treten im Verlauf der Schizophrenie erhebliche Schädigungen neuraler Strukturen auf, die zumindest zu einer initialen Aktivierung der Apoptose-Kaskade oder axonalen Schädigung führen?4. In welchen Zellformen kommt Olig1 und in welchen S100B-Protein zur Darstellung, das im Serum und Liquor Schizophrener in erhöhter Konzentration nachgewiesen wurde? Finden sich Hinweise auf gestörte Myelin-Reparaturmechanismen?5. Besteht in Analogie zu autoimmunologischen /inflammatorischen Erkrankungen eine vermehrte Expression der COX-2 bei Schizophrenen, die den positiven Effekt einer Neuroleptika-Kombinationstherapie mit COX-2-Inhibitoren erklären würde?

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